Чрезмерная воспалительная реакция, неадекватная степени опасности попавшего в организм патогена, — вот как в нескольких словах можно охарактеризовать цитокиновый шторм. Сам термин в медицинском сообществе появился в 1990-х годах, за много лет до выявления нового вируса COVID-19 и его разрушительных последствий. Тогда термин применили к реакции организма, вызванной трансплантацией стволовых клеток, — реакции типа «трансплантат против хозяина». Спустя еще 17 лет цитокиновый шторм описали в отношении Т-клеточной терапии с химерными рецепторами. Сегодня чрезмерный иммунный ответ, который часто становится причиной смерти пациента, хорошо знаком каждому врачу-реаниматологу.
Как возникает
В ответ на обнаружение вируса или иного патогена врожденная иммунная система человека запускает реакцию воспаления. Уже в первый день заболевания клетки иммунной системы обмениваются между собой сигнальными молекулами — цитокинами. Это название объединяет множество видов сигнальных клеток, в том числе интерлейкины, интерфероны, воспалительные белки макрофагов, монокины и десятки других, у каждой из которых — своя задача. Без цитокинов организм человека не справился бы ни с одной, даже самой легкой инфекцией. Далее в дело вступает так называемый приобретенный иммунитет, который завершает начатое. Выработка цитокинов плавно снижается.
Но иногда система дает сбой. Организм продуцирует слишком много цитокинов, которые атакуют не только вредоносных агентов, но и здоровые клетки организма.
Гиперактивация клеток иммунной системы приводит к лавинообразному росту их количества. Цитокинов образуется слишком много. Реакция носит каскадный характер, иммунный ответ становится нерегулируемым. В результате защитные клетки несут опасность для здоровых систем и органов, которые они разрушают, продуцируя мощную воспалительную реакцию. Ситуация становится неуправляемой. Возникает явление, которое и получило название «цитокиновый шторм».
Спровоцировать цитокиновую бурю могут разные бактерии и вирусы, некоторые аутоиммунные состояния, прием ряда лекарств, определенные виды терапии против раковых клеток, шоковые состояния, трансплантация органов и некоторые соматические заболевания.
При коронавирусе одним из главных медиаторов воспалительных реакций выступают клетки интерлейкина-6. Если вовремя не обнаружить их рост, они запустят выработку других «боевых клеток», и процесс примет необратимый характер.
В группе риска находятся пациенты, у которых нарушен механизм выработки иммунного ответа и не хватает клеток Т-лимфоцитов, способных контролировать выработку цитокинов. Как правило, это пожилые люди, а также спортсмены, у которых может не хватать нужных клеток — по той причине, что они каждый день активно тратятся на создание мышечной массы. Заболевания легких, протекающие в хронической форме, сердечно-сосудистые и аутоиммунные патологии также входят в число факторов риска.
Симптомы
Симптомы относятся к субъективным ощущениям, о которых может рассказать сам больной (головная боль, слабость, неприятные ощущения в мышцах). Исторически цитокиновую бурю называли «гриппоподобным синдромом», откуда ясно, какие ощущения испытывает пациент.
Болезненное состояние наступает на фоне респираторного синдрома и ухудшения общего самочувствия, повышенной утомляемости, головной боли, подъема температуры тела. Многие жалуются на кашель, который появляется на 2-3 день, учащенное поверхностное дыхание — свыше 20 вдохов в минуту. Пульс — свыше 90 ударов в минуту. Может возникнуть спутанность сознания и его кратковременная потеря, начаться бред, пропасть речь или способность ее воспринимать. Иногда наблюдаются галлюцинации, в тяжелых случаях человек может впасть в кому.
Достаточно хотя бы двух основных симптомов из трех (лихорадка, повышение частоты дыхания или сердечных сокращений), чтобы заподозрить приближающейся дистресс-синдром. Поэтому рекомендуется регулярно измерять уровень сатурации с помощью простого прибора — пульсоксиметра. Данный показатель должен быть выше 95%. Понижение этой цифры — показание к госпитализации при COVID-19 в тот же день.
Признаки
Объективные характеристики заболевания, которые врач может зафиксировать посредством наблюдения или проведенных анализов (кашель, кровотечение и т. п.), называют в медицинской терминологии признаками.
Синдром высвобождения цитокинов имеет объективные клинические проявления, которые часто похожи, независимо от того, что вызвало данное состояние. Ткани пациента повреждаются белковыми молекулами, в острой фазе в организме происходят физиологические изменения.
Объективные признаки можно разделить на группы по типам дисфункций, которые возникают в различных органах (пострадать могут любые из них, но наибольший удар приходится по легким, печени, почкам).
- Легкие: воспаление сосудов и тканей (пневмонит), отек, падение уровня кислорода в крови (гипоксемия), острый респираторный дистресс-синдром (ОРСД). Последний считается наиболее опасным для пациента, который фактически больше не может самостоятельно дышать.
- Печень: увеличение размеров (гепатомегалия), проблемы с поступлением желчи в кишечник (холестаз), повышение гормона гепсидина и уровня печеночных ферментов, снижение белка альбумина, повреждение тканей, нарушение функций органа (печеночная недостаточность).
- Почки: нарушение функций (фильтрационной, выделительной), что запускает сбои в других органах и системах (почечная недостаточность, часто проходит в острой форме).
- Сердце: учащенное сердцебиение, падение артериального давления (гипотензия), первичное повреждение сердечной мышцы (кардиомиопатия).
- Желудочно-кишечный тракт: асцит, рвота, диарея.
- Сосудистая и лимфатические системы: повышение уровня лейкоцитов в крови (лейкоцитоз), дефицит клеток крови (цитопения), снижение концентрации гемоглобина (анемия), нарушение свертываемости крови (коагулопатия), увеличение лимфатических узлов. Повреждается внутренний слой клеток, выстилающих кровеносные и лимфатические сосуды (эндотелий). Повышается проницаемость сосудов. Плазма крови проникает через стенки капилляров и поступает к окружающим тканям, органам, мышечным отделам и полостям тела. Может возникнуть вазодолитарный шок и спонтанные кровотечения, воспаление сосудов (васкулит).
- Кожа: отек, сыпь.
Все это похоже на циклонический вихрь, безжалостный и неуправляемый. У больного наблюдается чрезмерная дисфункция органов, часто выживание становится невозможно без вентиляции легких и диализа.
Как проявляется
Почти у всех пациентов гиперреакция проявляется одинаково — и не на первый день после начала болезни, а примерно через неделю после появления первых симптомов коронавируса.
Начинается лихорадка — поднимается высокая, иногда достигающая критических значений температура. Градусник может показывать +39°C и выше, жаропонижающие средства, обтирания и прочие методы понижения температуры не работают.
Пациент жалуется на общее ухудшение самочувствия. У него кружится голова, ломит мышцы, наблюдается постоянная головная боль. Появляются мышечные и суставные боли, при которых больно пошевелить конечностью или согнуть шею/спину. При нарастании цитокинового шторма появляются помутнение и спутанность сознания, возникают неврологические проблемы.
Респираторные симптомы включают сухой или влажный кашель, одышку. Становится тяжело дышать. Насыщение крови кислородом (сатурация) у пациента падает, часто до критических уровней. Всё это в совокупности может привести к синдрому ОРСД, о котором говорилось выше. Данное состояние требует немедленного начала кислородной терапии или подключения к аппарату ИВЛ.
Для данного состояния также характерны:
- снижение или полная потеря аппетита изо дня в день,
- диарея,
- тошнота,
- рвота,
- кожная сыпь,
- судорожный синдром.
Также имеют имеют различные нейропсихиатрические проявления, такие как расстройства сна, заторможенная реакция на раздражители, панические атаки, диссоциативное расстройство памяти. При осмотре кожных покровов пациента врач может заметить покраснение, сыпь и отек.
Возникает воспалительная реакция легочной ткани, за которой следует тромбоз мелких сосудов и могут появиться кровоизлияния. В особо тяжелых случаях воспаление приводит к диффузному поражению альвеол и стенок обоих легких, вызванному фиброзно-муцинозным выпотом. Наблюдается инфильтрация — в легочной ткани скапливаются вещества, нехарактерные для данного органа, в том числе воспалительные мононуклеарные клетки. Отслаивается альвеолярный эпителий II типа. Образуется стекловидное тело.
Атрофические изменения затрагивают поджелудочную железу, проявляются признаки фагоцитоза. В костном мозге наблюдается дефицит различных клеток крови (панцитопения), возникает дегенерация и некроз мышечных клеток сердца (кардиомиоцитов). В тканях головного мозга выявляется отек, переполнение сосудов кровью (гиперемия), происходит частичная дегенерация нейронов.
В результате ослабления защитных сил к вирусной инфекции нередко присоединяется бактериальная, у больного человека может начаться сепсис.
Тяжесть состояния быстро прогрессирует. Результатом шторма может стать окклюзия сосудов, массивные кровотечения, гемостатический дисбаланс, гипотония (снижение артериального давления), гипоксемия (снижение содержания кислорода в крови). Всё может закончиться резким расширением сосудов — вазодилататорным шоком. Или отказом органов — полиорганной недостаточностью. И смертью.
Как начинается
Цитокиновый шторм при COVID-19 обычно наблюдается на 8-10-й день от начала заболевания. Лавинообразный, циклонический выброс цитокинов наблюдается как при тяжелом течении коронавирусной пневмонии, так и при легком течении заболевания (но реже). Часто резкому ухудшению состояния пациента предшествует его временное улучшение, когда кажется, что человек пошел на поправку.
Начинается все с ощущений, идентичных тем, которые всем знакомы по обычной острой респираторной вирусной инфекции или острому респираторному заболеванию. Сухой кашель, ломота в теле, повышение температуры, болезненная реакция на яркий свет. Внешние симптомы цитокинового шторма наблюдаются одновременно с проявлением внутренних. Происходят патологические процессы в органах и тканях, подвергшихся атаке цитокинов.
Насторожить больного должно затруднение дыхания, сильная одышка, головокружение, которые вызывает нехватка кислорода, — его концентрация в крови стремительно падает. В груди появляются болезненные ощущения.
Нарастает чрезмерное воспаление, появляются различные симптомы нарушений в центральной нервной системе. Анализ крови показывает повышенный уровень противовоспалительных агентов (IL-8, IL-6, TNF-α, IL-1β, хемокины MCP1, G-CSF, IP10). Цитокины поражают легочную ткань.
Цитокиновый шторм при пневмонии
Цитокиновая буря (гиперцитокинемия, то есть чрезмерный рост числа цитокинов) при коронавирусе поражает прежде всего легкие, поскольку там концентрируется больше всего вирусных частиц — а значит, туда иммунитет направляет больше всего цитокинов. Альвеолы, специальные пузырьки, через которые кислород попадает из легких в кровь, отекают, наполняются жидкостью, которой там быть не должно. Кислорода в крови начинает катастрофически не хватать.
Дальше — больше. Пораженные легкие не могут выполнять свои функции. Развивается двустороннее субтотальное воспаление. В перегородках между альвеолами воспаляются мельчайшие кровеносные сосуды, в ветвях легочных артерий образуются тромбы и возникают кровоизлияния. Это явление получило название «геморрагический инфаркт». Пространства легочных путей паталогически расширяются, но это не помогает человеку дышать. В легочной ткани появляются некротические очаги.
Даже если спасти человека удается за счет искусственной поддержки органов дыхания, вслед за легкими цитокиновый шторм накрывает весь организм, вызывая истощение иммунной системы. Это может привести к полиорганной недостаточности — отказывают почки, печень, возникает сердечная недостаточность или отек легких. Именно полиорганная недостаточность — основная на сегодня причина смертности пациентов с коронавирусной пневмонией. По сути, причиной тяжелого состояния пациента, вплоть до летального исхода, становится не сам вирус или иной патоген, а иммунный ответ на него со стороны организма.
Клинические проявления состояния разнообразны, поэтому диагноз ставится после проведения лабораторных исследований. Они показывают:
- признаки инфекции — повышение показателей СОЭ, С-реактивного белка, Д-димера выше референтных значений;
- рост уровня печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ);
- нарушение свертываемости крови;
- высокие концентрации интерлейкина-6, ФНО, ИФН.
На КТ легких видны участки тотального поражения по типу «матового стекла», очаговые инфильтраты. В крови снижается уровень кислорода.
Лечение
Цитокиновый шторм при любом заболевании лечится только в условиях стационара!
Обычно состояние пациента настолько тяжелое, что его помещают сразу в реанимацию. По назначению врача проводится постоянная поддерживающая терапия, при наличии показаний подключается подача кислорода и искусственная вентиляция легких.
Терапия цитокинового шторма при диагностированном коронавирусе имеет свои особенности по сравнению с аналогичными состояниями при других заболеваниях. Причина в том, что цитокины могут быть не только ключевым компонентом цитокиновой бури, но и важным фактором ответа на внедрение патогена. Поэтому попытка блокирования сигналов цитокинов может ухудшить течение болезни и состояние больного, увеличить риск вторичных инфекций.
Не существует единого протокола лечения цитокинового шторма при коронавирусе, что предполагает использование общих принципов терапии, которые корректируются в зависимости от реакции больного:
- поддерживающая терапия, которая помогает сохранить органы и системы в рабочем состоянии;
- контроль протекания заболевания, регулярные лабораторные исследования;
- устранение признаков аномальной активации иммунной системы;
- применение иммуномодуляторов или иммуносупрессоров (соответственно, для активации или подавления иммунного ответа).
При заболевании коронавирусом не рекомендуется самостоятельный прием иммуномодуляторов, названия которых найдены на форумах или в социальных сетях, — чрезмерное повышение активности иммунных клеток может привести к обратной реакции, спровоцировав цитокиновый шторм.
Научное сообщество пока находится в поиске эффективных препаратов, которые могли бы предупредить или остановить цитокиновый шторм. В частности, исследуется противовоспалительное действие некоторых препаратов для лечения сердечной недостаточности (празозин).
Показали свою эффективность следующие группы препаратов:
- иммуностимулирующие средства, противовоспалительные агенты, к примеру ингаляционный интерферон-β, — они помогают на ранних стадиях заболевания;
- иммунодепрессанты — применяются на поздней стадии;
- глюкокортикоиды, например дексаметазон, — снижает смертность при наиболее тяжелых случаях COVID-19, но может нанести вред при более легких формах.
Если количество цитокинов при коронавирусе вырастает до критического уровня, то выход только один — прием препаратов, подавляющих реакцию организма на вирусных агентов путем снижения иммунитета. Так называемая неспецифическая иммуносупрессия помогает ограничить побочные эффекты, которые возникают при чрезмерной активации иммунитета. Но одновременно увеличивают риск присоединения вторичной инфекции и сепсиса.
Комбинированная терапия всегда сопряжена с большим количеством рисков, чем монотерапия, что непременно учитывает лечащий врач.
К препаратам первой помощи, которые применяются сегодня, относятся:
- гормональный препарат метилпреднизолон, который подавляет воспалительные реакции, оказывает антиаллергическое и противошоковое воздействие, параллельно подавляя активность иммунных клеток;
- иммунодепрессант тоцилизумаб, который изначально разрабатывался для лечения артрита. Блокирует выработку интерлейкина-6. В эту же группу (иммунодепрессанты) входит гидроксихлорохин, а также экспериментальный препарат левилимаб.
Помимо медикаментозной терапии больной получает поддержку дыхания. С этой целью могут использоваться как неинвазивные мобильные аппараты для поддержки дыхания, так и аппараты ИВЛ (первые реже приводят к присоединению внутрибольничной инфекции).
Комплексная терапия позволяет вывести больного из критического состояния за 2-3 дня — если опасные проявления будут замечены на ранней стадии коронавируса и не успеет присоединиться вторичная инфекция. В тяжелых случаях за жизнь пациента борются 3-4 недели.