Театр на Литейном фактически родился в 1909 году. Тогда он назывался Литейный театр. Приютом для труппы стал старинный манеж графа Шереметева. Репертуар театра составляли пьесы ужасов, фарсы, сатиры, пародии. Литейный театр в начале ХХ века служил площадкой для реформаторских опытов Всеволода Мейерхольда, Михаила Фокина, Льва Бакста, Ивана Билибина и многих других известных деятелей искусства рубежа девятнадцатого и ХХ веков. Название театра несколько раз менялось: в 1911-1912 годах — «Мозаика», с 1913-го — «Литейный интимный».
После революции здание на Литейном проспекте, 51, было временным пристанищем для разных театральных групп. Среди них были и выдающиеся. В 1926 году — Передвижной театр, в 1928-м — ТРАМ. В творческой жизни этого театра активно участвовал молодой ленинградский композитор Дмитрий Шостакович. Во время Великой Отечественной войны театр был частично разрушен, и не принимал зрителя почти десять лет.
В те же военные годы правительство Ленинградской области создало два театра — Ленинградский областной гастрольный и Ленинградский областной драматический. В 1956 году эти театры объединились на Литейном, 51. В 1991 году на петербургских афишах появилось новое название — Театр на Литейном, а главный режиссер Геннадий Тростянецкий выпустил легендарный спектакль «Скупой» по Мольеру.
Спектакли театра неоднократно участвовали во многих театральных фестивалях: «Ольштынские театральные встречи» (Польша, 2000, 2001), «Русские сезоны» (Финляндия, 2003), Международный фестиваль «Divadlo» (Чехия, 2003), «Seoul Performing Arts Festival» (Южная Корея, 2003), SETT (Германия, 2004), XIII Русский фестиваль искусств в Марселе (Франция, 2008) и многие другие. Театр на Литейном отмечен Государственной премией РФ («Лес», постановка — Г. Козлова, 2000), премиями «Золотая маска» (1998, 2001, 2003) и «Золотой софит» (1996, 1999, 2000, 2002, 2005, 2006, 2008, 2009, 2017).
C 2017 года пост руководителя театра занял режиссер Сергей Морозов.